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高い信頼性のin silicoソリューションでICH M7トータルサポート
近年、変異原性不純物の管理戦略の支援に注目集まる
伊藤忠テクノソリューションズ

　ITのマルチベンダーとしてコンサルティングから設計、開発・構築、運用・保守サポートに加え、最適なソリューションを提供する伊藤忠テクノソリューションズ株式会社（CTC）。35年の歴史をもつ同社のライフサイエンス事業部では、約90社の製薬始めライフサイエンス企業の開発から製造までを支援してきた実績をもつ。
　近年、注目が集まるICH M7ガイドラインの領域で、世界のデファクトスタンダードであるLhasa社の製品ラインアップで総合的にサポートする。in silicoの毒性評価技術が求められる中で高い信頼性をもったシステムと、ITの専門企業として蓄積されたナレッジから、医薬品の開発における安全性評価の効率化を支援する。CTCの原田恒博氏と北吉菜穂氏、中西彩氏、山脇由美子氏に話を聞いた。

■CMC、ジェネリックメーカーにも重要なM7

　NDMA（N-ニトロソジメチルアミン）の検出による世界的な回収においてICH M7の基準が暫定的に用いられ、製造、品質の分野でも同ガイドラインの重要性は増している。また、M7の対象は新薬のみとされているが、欧米諸国ではジェネリック医薬品にも適用されているのが現状である。

　M7では変異原性をもつ不純物および潜在的な不純物の発がんリスクを制限するために、細菌を用いる変異原性試験が求められる。ここで、過去の試験に関する文献データや結果を基に毒性を予測するin silico評価によって毒性が一定以下であることを示すことができれば、試験は免除される。このin silico評価で利用が推奨されているのが構造活性相関（（Q）SAR）である。

　さらに、（Q）SAR予測法では、専門的経験に基づくルールベースの方法、統計ベースの方法の相補的な２種類の手法を適用することが推奨されている。北吉氏は「M7に対する製薬企業の課題は３段階に分けられる」と説明する。まずは（Q）SAR導入前の情報収集、次に導入を決めた際の（Q）SARの選定・運用フローの確立、そして導入後の管理戦略やエキスパートレビューである。ここから、各段階をサポートするシステムについて紹介する。

■（Q）SARのデファクトスタンダード【Derek Nexus、Sarah Nexus】

　（Q）SARとして、Derek NexusとSarah Nexusをラインアップ。いずれも化合物の構造の相関に基づいて安全性を評価するシステムであるが、Derek Nexusは定性的な毒性予測をする知識ベースのSARエキスパートシステムである。30年の歴史をもつin silico知識ベース毒性予測システムである本製品は、新薬開発企業の安全性部門では圧倒的なシェアを誇る。CMCやジェネリックメーカーでも今後、必須となることが予想される。

　これに対して、Sarah Nexusは、様々なデータソースから得られた変異原性試験データより構築された統計モデルに基づき、化合物の変異原性を定量的に予測するソフトウェアである。CRADA契約を通じて米国FDAと共同開発されたため、規制当局での信頼も非常に高い。

　この２つのソフトウェアは、同じプラットフォームで使用可能で、併用することでM7のクラス分けやエキスパートレビューをサポートする機能が搭載される。北吉氏は「エキスパートレビューを課題に挙げる製薬企業様が多いです」とユーザーの声を紹介し、Derek NexusとSarah Nexusを合わせて使うメリットを語る。

■高品質な毒性試験結果データベース【Vitic】

　Viticは毒性試験の結果に関するデータベースである。約21,000の化合物について、約520,000件の毒性試験データを収録している。化合物の毒性に関する文献調査を効率化する。本データベースは、Lhasa社のサイエンティストによりキュレーションされたものから構築されていて無駄がない。ばらばらのフォーマットの文献から目的の化合物について調べるのは非常に手間がかかる。高品質なデータから必要な情報を容易に見つけ出すことができる。
 

■パージファクターを自動算出【Mirabilis】

　ICH M7では変異原性不純物の管理戦略の手法として、パージファクターの利用が示されている。パージファクターは原薬の製造工程がもつ不純物を除去する能力である。Mirabilisはパージファクターを自動で計算するシステム。変異原性不純物の管理戦略を効率化する。ユーザーによって指定された変異原性不純物に割り当てられる各合成ステップの反応性や各種操作、精製まですべての工程をとおしたパージファクターが算出されるシステムは本製品以外に存在しない。Lhasa社がAstraZeneca社とコンソーシアムを組織して開発したもので、この概念を提唱した同社のAndrew Teasdale氏も開発チームの一員である。原薬合成のすべての工程で変異原性が疑われる化合物をすべて単離して毒性を評価し、すべての工程のパージファクターを算出するには膨大なコストがかかる。このような事情からすでに欧米ではパージファクターの概念が浸透している。原田氏は、「これからは毒性試験が次々とin silicoに代わっていくでしょう。いまはその過渡期です」と述べ、早期にパージファクターを用いた考えを導入する重要性を説く。

■ユーザーとの活発なコミュニケーションで最適なシステムにアップデート

　このほかにも同社はICH M7の各段階をサポートするソフトを取りそろえる。これらM7のワークフローをサポートするプラットフォームとしてリリースされたのがSetariaである。ここまで紹介したシステムを含めたLhasa社製品のin silicoソリューションやインハウスの毒性知見を統合する。

　これらの製品群は、機能性、使用性ともに高い評価を得ている。Lhasa社は大学の研究室を起源とする非営利団体。ユーザーにとって必要なもの、使いやすいものを、必要な知識を持った人たちが集まって作り上げる土壌があるようだ。CTCはLhasa社の国内総代理店として20年を超える歴史を持ち、ナレッジの蓄積には自信を見せる。ユーザーの意向が製品に反映されやすい体制も構築している。

　両社は年に一度、ユーザー会を開催している。最新の開発状況を紹介するとともに、実際にシステムを利用して課題の化合物についてエキスパートレビューをするというグループワークを実施している。各グループの検討では他社の考えを知ることもでき、最後に開発の立場からLhasa社が判断を示す。パージファクターをテーマにした2017年には、この概念を提唱したAstraZeneca社のAndrew Teasdale氏も参加するなど、最新の知識が得られる絶好の機会が用意されている。

　今後、各種試験はin silicoへますます移行していくだろう。変異原性不純物の評価と管理にはCTCとLhasa社という力強い味方がいる。まずはここから取り組んでみてはいかがだろうか。

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