専門家からの洞察：ICH S1B(R1)ライブQ&Aの主なポイント

Lhasa が主催したウェビナー「ICH S1B(R1): 確実な発がん性評価のための業界および規制のベスト プラクティス」において、参加者は ICH S1B(R1) 補遺の作成に携わった専門家と直接交流できる機会を得ました。

ICH S1B(R1)補遺は、医薬品の発がん性評価に証拠の重み付け（WoE）アプローチを導入した、世界的に認められたガイドラインです。この補遺は、製薬企業が2年間のラット発がん性試験によってヒトの安全性に関する知見が得られるか判断するのに役立ちます。

ライブ Q&Aセッションでは、元ICH S1B 専門家ワーキング グループの代表である Todd Bourcier 博士、Tim McGovern 博士、Ron Steigerwalt 博士に、Lhasaの主席科学者 Alex Cayley博士が加わり、WoE アプローチの実践的実装、研究設計の考慮事項、規制の観点などについて、参加者からの質問に答えました。
それらについて幾つか紹介します。

規制当局間の世界的な連携を促進
質問:食品医薬品局 (FDA)、欧州医薬品庁 (EMA)、医薬品医療機器総合機構 (PMDA) の間での調整はどのように行われますか?

Todd氏は、ICH実装ワーキング グループの初期の会議で、一貫性のレベルが良好であることがわかったと述べました。
「2つ以上の機関によって審査された22件の事例を調査したところ、そのうち20件はそれぞれ独立して同じ結論に達していました（2024年時点）。これは非常に心強いことです。規制当局間の強い共通性を示していますが、業界と規制当局の連携をさらに改善する余地はまだあります。」
Todd氏は、今回のようなウェビナーを通じた継続的な対話が相互理解と意思決定の一貫性を向上させる上で重要な役割を果たすと強調しました。

証拠の重み付けにおける非げっ歯類データの考慮
質問:他の種における肥大や過形成の所見など、げっ歯類以外の研究のデータは、WoE 評価に含めるべきでしょうか?

Tim氏は、そのようなデータが存在する場合、全体的な評価をサポートする上で価値があると説明しました。
「非げっ歯類の研究から潜在的な発がん性影響の証拠が得られた場合は、それを議論に含めることが重要です。焦点は依然として主にラットのデータに置かれますが、非げっ歯類の研究結果も全体像の一部として考慮されます。」

Todd氏は、2年間のラット研究が価値を付加するかどうかだけではなく、げっ歯類以外の研究結果が人間の発がん性の可能性について貴重な洞察を与えることが多いと付け加えました。
「例えば、9か月間の非ヒト霊長類（NHP）研究で、ラットでは観察されない懸念すべき結果が得られた場合、ラットの研究で必ずしもそのリスクを捉えられなかったとしても、それは人間への潜在的なリスクについて何かを教えてくれます。」

マウス研究が価値を生み出さない可能性がある場合
質問:げっ歯類の研究は価値を付加しないという強いWoE がある場合、マウスの研究を行わない理由が実際に適用された例はありますか？

Todd氏は、2つの実例を紹介しました。
「米国FDAが2年間のマウス試験では更なる価値は付加されないと同意した事例があります。こうした状況では、化合物は既に、標的生物学的特性やその他の裏付けデータに基づき、ヒトに対する発がんリスクが高いと考えられていました。追加のげっ歯類試験を行っても、その結論は変わらなかったでしょう。」

さらに、この補遺は主にラットに焦点を当てているが、同様の状況下ではマウスにも同様の論理が当てはまる可能性があると指摘しました。
「これらの特定のケースでは、FDAの見解は基本的に、その化合物がすでに人間にリスクをもたらす可能性があるのであれば、マウスでの研究も行う必要はないというものでした」と彼は述べました。

Tim氏はさらに付け加えました。
「通常はマウスを用いた試験が実施されることが期待されています。しかし、マウスへの曝露レベルが治療効果未満または薬理学的に不活性である場合、あるいは化合物がヒトに対して明らかなリスクを示す場合、規制当局はマウスを用いた試験が付加価値をもたらさないと認める場合があります。」

ラットが適切でない場合、次は何でしょうか
質問：いくつかのプログラムでは、マウスが最も関連性の高い齧歯類種として選ばれ、一般的な毒性試験に使用されていますが、二年間のマウス発がん性試験の価値にもWoEアプローチを適用することはできますか？

「『マウスのみ』の毒性プログラムは、ラット試験の必要性に関する補遺の厳格な遵守要件の対象外となります。マウスのみのプログラムにおける発がん性評価のアプローチは、FDAおよびその他の規制当局の既存の柔軟性の範囲内であり、ケースバイケースで対応されます。」

Ron氏は、ラットの研究が不適切であった自身の経験からの例を共有しました。
「ラットが適切種ではないケースもありました。そのような場合、ラットが適切でないことを示す情報に加えて、トランスジェニックマウスの研究にも依拠しました。しかし、その場合でも、規制当局はハムスターなどの代替案について質問する可能性があります。稀ではありますが、起こり得ることですので、理由を正当化できるように準備しておいてください。」
Ron氏は、ラットやマウスのデータが適切でない場合、規制当局は代替の種を探す可能性があるが、これらのモデルの実際の経験は限られていることを強調しました。

二次的薬理作用におけるタンパク結合の考慮
質問:二次的薬理評価では、タンパク結合を考慮する必要がありますか?

Todd氏は、これは微妙な問題だと認めました。
「特に曝露マージンを考慮する場合、関連性がある可能性があります。発がん性に関連する可能性のあるオフターゲットエンドポイントを標的としている場合、タンパク結合の違いがそのリスクの解釈に影響を与える可能性があります。」

Tim氏と Ron氏はこれについてさらに詳しく説明し、フリー濃度は複雑な評価の一部に過ぎないと指摘しました。
「より広い生物学的文脈で考える必要があります。受容体やキナーゼが活性化または阻害された場合、何が起こるのでしょうか？ 薬物の分布は脳や肝臓など、部位によって異なるため、フリー血漿濃度だけでは全体像はわかりません。」
パネリストらは、組織分布の違いやそれらの部位が発がん性の可能性にどれだけ関係するかを考慮すると、これがすぐに複雑になる可能性があることを指摘しました。

アミロイドーシスなど、寿命を制限するげっ歯類特有の影響の管理
質問：アミロイドーシスの早期発症を引き起こす化合物は、ヒトには影響がないと示されていますが、マウスの寿命を6か月未満に制限します。WoE後の2年間のラット試験を免除する可能性はまだありますか？

Ron氏は、それは利用可能なデータに依存するとアドバイスしました。
「もしラットでも寿命が短くなる場合、最初に問われるのは実現可能性です。その影響がヒトには関係しないことを示すデータが必要です。場合によっては、そのデータによって試験を免除できることもありますが、最終的には全体の証拠の強さに依存し、製品ラベルへ影響します。」
 
結論
質疑応答では、ICH S1B(R1)補遺の適用がいかに繊細で、個々のケースに特化しているかが強調されました。代替モデルの検討、非げっ歯類データの解釈、あるいは省庁間の期待への対応など、あらゆるトピックにおいて、柔軟性と科学的根拠が鍵となるという明確なメッセージが示されました。

パネリストは次のように結論づけました。
証拠の重み付けのアプローチを戦略的かつ慎重に使用すればするほど、それをより上手に適用できるようになります。

弊社では証拠の重み付け評価をサポートするソフトウェアKaptisをリリースしております。
本製品にご興味ありましたら、下記までお問い合わせ下さい。
担当：増子　聡
Email: satoshi.mashiko@lhsalimited.org
TEL: 080-9804-1171


 

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