ICH M7 管理オプション 4: API合成における変異原性不純物の管理を確実に実証する方法

医薬品有効成分（API）中の変異原性不純物の確認を分析試験のみに依存している場合、時間と費用対効果の高い選択肢があります。ある中規模製薬会社の最近のデータによると、 APIの不純物評価にin silicoツールを使用することで、年間135万ドルのコスト削減と77%の作業時間の短縮が可能になることが示されています。

医薬品中の不純物の管理戦略はICH M7ガイドラインに定義されており、変異原性不純物に対して採用できる4つの異なる管理戦略の選択肢を概説しています。

オプション1：原薬を試験します。原薬規格に、許容限度値以下で不純物を試験する項目を含めます。不純物レベルが常に許容限度値の30%未満であれば、定期的な検証試験を実施することができます。

オプション2：前処理材料または工程内試験を実施します。原材料、出発物質、中間体規格、または許容基準を医薬品原薬の許容限度値以下とする工程内管理における不純物の試験を実施します。

オプション3：前工程の原料を試験し、除去効果を実証します。前工程の原料／工程内管理における不純物（最終許容限度値を超える可能性がある）の試験と、実証済みの挙動およびパージに関する知識を組み合わせることで、後工程の試験を実施することなく、最終的な原薬濃度が許容限度値未満であることを保証できます。最終濃度が許容限度値の30%未満になると予想される場合、この方法は正当化されます。

オプション4：プロセス管理のみに頼ります。プロセスパラメータと挙動／パージに関する知識により、最終的な原薬濃度が許容限度以下になることが十分に保証されるため、いかなる規格においても不純物に対する分析試験は不要です。

「多くの場合、科学的原理に基づくこの管理アプローチの正当性だけで十分です。」 – ICH M7 オプション4

パージファクターとは、製造工程において不純物をどの程度除去し、APIから効果的に分離できるかを示す指標です。安全なパージファクターを実証できれば、分析データを作成する必要がなくなり、貴重な時間と費用を節約できます。パージファクターを用いたアプローチは、科学的知見に基づいているため、規制当局に広く受け入れられています。

ICH M7 制御オプション4 のパージ係数はどのように計算しますか?
パージ係数を計算するには、不純物の特性 (具体的には反応性、溶解性、揮発性) と製造プロセスのさまざまな段階を理解する必要があります。
●　不純物はどのような条件下で反応しますか?
●　不純物の溶解度は API と異なりますか?
●　不純物の沸点は何度ですか？

各段階の条件を考慮するには、合成プロセスを理解する必要があります。不純物をAPI（またはその前駆中間体）から分離する各段階は、パージ係数に寄与します。反応性段階では、反応性と揮発性を考慮します。後処理段階（抽出、ろ過、洗浄など）では、溶解性を考慮します。
推奨値は Teasdaleらによる論文(Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 221−230)で公開されており、ICH M7 ガイドライン内で引用されています。

どのくらいのパージ係数値であれば、分析試験を行わずに ICH M7 管理オプション 4 に基づいて申請できますか?
パージ比が1,000を超える場合、予測されるパージ量は安全限界値の1,000倍であることを意味します。このレベルの信頼性により、分析試験を実施せずにオプション4に進むことができます。
ただし、パージ係数を計算して不純物のリスクを軽減しようとすると、次のような課題が生じる可能性があります。
●　誤った初期濃度の入力
●　誤った溶解度値の割り当て
●　特定のステップに対してパージ値が高すぎる場合、規制当局による不承認可能性
●　誤った反応性スコアの割り当て（科学的根拠なし）
●　プロセスが変更された場合の再評価の失敗
 
これらの課題を解決するためにどのようなツールが利用できるでしょうか?
パージ係数の計算は複雑で難解に思えるかもしれません。Lhasaでは、オプション4に基づき、規制当局への申請を安全かつ確実に、簡単にサポートするソリューションを提供しています。
弊社のソリューション・Mirabilisはパージ係数を計算し、その値は控えめに見積もられ、かつ組織内および業界全体で標準化されているため、当局申請の信頼性が向上します。

不純物リスクを評価するため、Mirabilisを利用する主な利点は次のとおりです。
●　スコアリング手法とのクロスチェックが不要: Mirabilisには必要な情報がすべて組み込まれており、業界の専門家からなるコンソーシアムにおいて共同開発された、スコア割り当てのベストプラクティスに準拠しています。
●　一般的な沸点の自動入力：手作業によるデータ入力の時間を節約します。
●　反応性に基づくパージスコアの簡単な作成: Mirabilis は化学構造を検出し、パージ スコアを割り当てることができるため、手動でのデータ入力にかかる時間を節約し、誤った科学的評価による潜在的なエラーを削減できます。
●　証拠に基づく科学的正当性: Mirabilis は、ラサの科学者によってレビューされた証拠に基づく科学的正当性を備えたスコアリング結果をサポートし、規制申請に対する強力な正当性を提供します。
●　標準化された溶解度スコアリングのサポート：溶解度計算機能が組み込まれています（溶解度スコアリングのベストプラクティスの詳細については、関連する出版物"Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 1751−1758"をご覧ください）。

ニトロソアミンについてはどうでしょうか?
オプション4は、医薬品中のニトロソアミンのリスク評価において、規制当局に受け入れられつつあります。当社は最近、アムジェン、アストラゼネカ、イーライリリー、GSK、ホフマン・ラ・ロシュ、インドルシア、メルク、ファイザーといった大手製薬企業と共同で、規制当局への提出事例の詳細と、パージ計算（プロセス知識のみ）を用いたニトロソアミンのリスク軽減を実証した論文を発表しました（Org. Process Res. Dev. 2025, 29, 4, 1152–1167）。Lhasaはニトロソアミンの安全性評価における開発の最前線に立っています。詳しくは、包括的な医薬品原料（DS）および医薬品製品（DP）ワークフローの実行に関する、最近公開されたオープンアクセス論文をご覧ください（Org. Process Res. Dev. 2025, 29, 6, 1538–1553）。これらのワークフローは、5年以上にわたる業界横断的なコラボレーションの集大成であり、堅牢で科学的に健全な評価のための「ベストプラクティス」を定義しています。

本製品にご興味ありましたら、下記までお問い合わせ下さい。
担当：増子　聡
Email: satoshi.mashiko@lhsalimited.org
TEL: 080-9804-1171
 

• リリース元を見る