動物を使わない生殖発生毒性安全性評価

生殖発生毒性 (Developmental and Reproductive toxicity：DART) は、新しい化学物質が成人の生殖能力と胎児の発達に与える影響を評価するために必要とされる、毒性学の重要な分野です。世界中の産業界は、ICH S5 (R3) ガイドラインに概説されている規制基準に準拠しながら、人間の健康を守るために DART を評価しています。しかし、現在のDART 評価には課題がないわけではありません。従来の方法は動物実験に大きく依存しており、これには重大な倫理的懸念、高コスト、限られた毒性メカニズムが挙げられます。

最近 Computational Toxicology に掲載された弊社の研究では、化合物開発の初期段階で DART の危険性をスクリーニングするための、動物実験の代替アプローチについて説明しています。この研究は、動物を使用しない安全性評価の一歩前進を示しており、規制上のDART評価をサポートする可能性があります。

代替アッセイを使用してDARTの危険性を検出する
発生毒性物質の早期特定と、動物ベースの評価方法の削減が望まれます。in silicoモデルを含む新しいアプローチ方法論 (New Approach Methodologies：NAM) は、従来の哺乳類試験の革新的な代替手段として開発されており、DART 評価を 3R (削減、改善、置き換え) の原則に合わせることを目指しています。これらの方法論は、DART をより費用対効果高く、タイムリーに評価することを可能にします。

発生毒性物質の誤った特徴付けの影響により、NAM を使用して行われた評価に対する高い信頼性と理解が必要であり、現在の動物ベースの評価に代わる複数の NAM が必要です。有害性発現経路 (Adverse Outcome Pathway：AOP) は毒性のメカニズムを文書化するための堅牢なフレームワークを提供し、AOP に沿って重要なイベント (Key Event：KE) に関連付けることができます。

私たちは、DART の危険性を特定するための予測 AOP ネットワークを開発しました。これは、DART の安全性評価における NAM 使用の信頼性と確信を高める上で大きな進歩を示しています。将来的には、この革新的な研究は、弊社のin silicoツールである Kaptisを通じて、サイエンスコミュニティに利益をもたらすでしょう。

科学的に堅牢なDART AOPネットワーク
期間限定のオープン アクセスで公開されている、弊社の専門家による論文では、340 個の KE (68 個の分子開始イベントを含む) を含む大規模な DART AOP ネットワークの開発と構成について概説し、DART のメカニズムを文書化するための正式なアプローチを提供しています。さらに、DART の危険性スクリーニング ツールとしてのネットワークのパフォーマンスを評価し、危険性の特定のための NAM の開発と使用を強化し、規制目的のテストと評価への統合アプローチ (integrated Approaches to Testing and Assessment：IATA) の開発を支援します。これにより、動物研究の 3R の推進に役立ちます。

他の出版物では、従来の毒性データに基づいて開発された DART (Q)SAR モデルの限界が強調されていますが、当社の AOP ネットワークは、幅広いデータを文書化します。その結果、従来のモデルよりもはるかに広いケミカルスペースにわたって危険性を予測できます。Lhasa DART AOP フレームワークの有効性を示すために、この出版物では 2 つの重要な使用例を取り上げています。

1. DART の危険性をスクリーニングするツール:
このツールの有効性を、従来の哺乳類の生体内毒性データセットとゼブラフィッシュの発生毒性研究という 2 つの異なるデータセットに対して評価しました。結果は、AOP が早期の危険性特定を可能にする可能性を示しており、AOP ベースのアプローチでは、生体内データのみに基づく DART モデルと比較して、感度が大幅に向上します。

2. 規制申請サポート:
AOP フレームワークが NAM ベースの ICH S5 申請をどのようにサポートできるかを検討します。このアプリケーションは、NAM への規制移行をサポートするだけでなく、正式な評価におけるこれらの方法の信頼性と信頼性を強化します。DART AOP ネットワークは、ゼブラフィッシュ アッセイ データセットの 197 件の肯定的な結果のうち 162 件について作用機序を提案することができました。

期間限定のオープン アクセスを活用して、この革新的なアプローチがあなたの仕事にどのような影響を与えるかを確認してください。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468111324000276?dgcid=author

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