ニトロソアミン評価の今後の展望：業界専門家の洞察

ニトロソアミンの評価は、医薬品安全性評価の中でも最も複雑かつ変化の速い領域の一つです。科学的知見の進展と規制要件の継続的な変化に伴い、企業はもはや画一的なアプローチに頼るのではなく、科学的に妥当性のある判断を自信を持って行うための新たな手法を模索しています。

最近開催されたウェビナー「ニトロソアミンの評価および安全性評価におけるサイエンス主導のアプローチ」では、Joel Bercu博士およびBen Thornton博士が、発がん性強度分類アプローチ（CPCA）、高度な試験戦略、リードアクロス、および精選されたデータソースといった手法が、企業によるこの複雑な課題への対応をどのように支援しているかについて解説しました。

本セッションの主なポイントをご紹介します。

規制環境の変化への対応
本ウェビナーを通じて特に明確になったテーマの一つは、ニトロソアミンに関するグローバルガイダンスが引き続き進化している点です。米国食品医薬品局（FDA）、欧州医薬品庁（EMA）、カナダ保健省（HC）、Swissmedic、ANVISA、オーストラリア医薬品・医療製品規制庁（TGA）をはじめとする各規制当局は、新たな科学的知見の蓄積を受け、アプローチの洗練を継続しています。

基本的な原則の多くは整合しつつあるものの、地域ごとの差異は依然として存在しており、グローバルな評価戦略を策定する企業にとっては課題となっています。実際、参加者へのアンケート結果でも、進化し続ける規制ガイダンスの解釈が現在の大きな課題の一つとして挙げられました。

また講演者らは、医薬品の国際調和を推進するICH（医薬品規制調和国際会議）のM7ガイドラインに対するニトロソアミン補遺の公表が予定されている点にも言及しました。これにより、科学的および規制上の期待事項が国際的にさらに調和されることが期待されています。

共同研究が科学的ギャップの解消を推進
本ウェビナーでは、Health and Environmental Sciences Institute（HESI）によるニトロソアミン研究プログラムの取り組みも大きな焦点となりました。

2022年に開始された本イニシアチブは、業界、規制当局、学術機関、コンサルタント、非政府組織（NGO）など、多様なステークホルダーが連携し、ニトロソアミンのリスク評価における重要な科学的課題の解決を目指しています。Joel氏は、Ames試験の最適化、in vitro試験戦略、in vivoフォローアップ試験、さらに（Q）SARおよび量子力学（QM）に基づくアプローチなど、現在進行中の複数の研究領域について紹介しました。本プログラムは、将来の規制ガイダンスに資する堅牢な科学的エビデンスの創出と、より信頼性の高いニトロソアミン評価戦略の確立を支援することを目的としています。

また、このような大規模な共同研究の進展は、高品質な実験データに裏付けられた、機構に基づく統合的な評価アプローチへと業界全体がシフトしつつあることを示しています。

Enhanced Ames試験がハザード特定の信頼性を向上
本ウェビナーでは、ニトロソアミン評価における高度化Ames試験戦略の最新動向についても紹介されました。ニトロソアミンは代謝活性化を必要とすることから、従来のAmes試験条件が特定の変異原性作用を十分に検出できるかについては、従来から議論がありました。

Joel氏は、ラットおよびハムスター由来S9分画の添加量を増加させた高度化Ames条件を用いた共同リング試験の結果を紹介しました。これらの研究では、以下の点が示されています：
・　ニトロソアミン検出における高い感度
・　試験施設間での高い再現性
・　特にNDSRIにおいて、in vivoトランスジェニックげっ歯類変異試験データとの良好な相関

これらの結果は、高度化Ames試験がニトロソアミンのハザード特定において、実用的かつ科学的に信頼性の高いアプローチであることを裏付けるものです。 また本議論では、ニトロソアミンの活性化における代謝の中心的役割も改めて強調され、試験法の設計や代謝能の確保が、評価戦略の構築において引き続き重要であることが示されました。

CPCA単独からの脱却
Ben Thornton博士は、発がん性強度分類アプローチ（CPCA）フレームワークの導入以降における、計算毒性学およびin silicoアプローチの進展について解説しました。CPCAは依然としてニトロソアミン評価の重要な基盤である一方で、本ウェビナーでは、より精緻で科学的妥当性の高い評価を実現するために、企業が複数のエビデンスを統合的に活用する方向へと進んでいることが強調されました。具体的には、精選された発がん性データ、リードアクロス、ベンチマーク用量（BMD）モデリング、作用機序の理解、（Q）SARモデリング、および専門家レビューなどが含まれます。

特にリードアクロスは主要な論点の一つとして取り上げられ、複雑なニトロソアミンやNDSRIに対する適用が議論されました。Ben氏は、構造的に関連性の高い代替化合物と信頼性の高い発がん性データを組み合わせることで、より実態に即した許容摂取量を導出できる可能性を示しました。

一方で、両講演者は、リードアクロスの有効性が単なる構造類似性に依存するものではない点を強調しました。毒性学的関連性、データ品質、作用機序の妥当性、アナログ関係に対する信頼性は、いずれも重要な評価要素です。

またセッションでは、ICH M7における（Q）SAR要件対応を支援するDerek NexusおよびSarah Nexus、リードアクロスのワークフローおよび許容摂取量算出を支援するAcrostic、さらに発がん性データベースであるLCDB PlusやViticといった各種ツール・リソースについても紹介されました。

さらに、ニトロソアミンにおける 一生涯よりも短い期間の暴露（LTL: Less-Than-Lifetime）アプローチに関する議論にも触れられました。新たな研究によりLTL概念の科学的妥当性は引き続き支持されていますが、規制実装の状況には地域差が残されている点が指摘されました。

ニトロソアミン評価のこれから
本ウェビナーを通じて強調された重要なメッセージの一つは、ニトロソアミン評価が今後、予測モデリング、精選されたデータ、作用機序の理解、そして専門家レビューを組み合わせた、統合的かつサイエンス主導のアプローチにますます依拠していくという点です。これにより、より堅牢な意思決定が可能となります。

ニトロソアミンに関する科学の進展に伴い、企業はより統合的な評価戦略を採用し、より信頼性が高く透明性のある安全性評価の実現を目指しています。 LhasaおよびConsult Lhasaでは、科学的専門性、厳選されたデータリソース、ならびにDerek Nexus、Sarah Nexus、Vitic、LCDB Plus、Acrosticといった計算毒性学ソリューションを通じて、ライフサイエンス分野への支援を引き続き提供してまいります。

最後に、本ウェビナーで貴重な知見を共有いただいたJoel博士およびBen Thornton博士、ならびにご参加いただき議論にご貢献いただいた皆様に、改めて感謝申し上げます。
 

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