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AI・ロボテックス技術を活用した複雑化が進む低分子原薬へのアプローチ
～最新技術を駆使した従来と異なる合成プロセス開発の取り組み
Lonza ┃ ロンザ

　
　2025年4月9日、東京ビッグサイトで開催されたCPHI Japan 2025にて、
Lonza Advanced SynthesisのSenior DirectorであるCharles Johnson氏が、「効率的な低分子原薬合成への革新的アプローチ：AIとハイスループット実験の活用」をテーマに講演し、低分子原薬の複雑化が進む現在、いかに迅速かつ効率的に原薬合成プロセスを開発するのかその手法について解説した。

■原薬の合成プロセスも複雑化、
　市場環境とニーズに即したサービスを展開

　世界を代表するCDMOであるLonzaは、低分子・バイオなどさまざまなモダリティに対応し、開発初期から商用生産までトータルサポートする多様な実績をもつ。そして、積み上げられた知見を新たなサービス開発につなげて技術力を常にアップデートしていることが特長だ。

　今回Johnson氏は、低分子原薬の合成プロセス開発を効率的に進めるアプローチを紹介したが、「現在は、設計だけでなく開発という点からも低分子原薬がさらに複雑化しているのは明らかだ」としたうえで、開発の加速も求められている現状を指摘。そして「平均で20を超える合成段階で製造される原薬が多く登場している現状で、われわれが今模索しているのは、最終的に商業的に理想と言える製造プロセス、すなわち生産性が高く、再現性に優れ、持続可能性も向上したプロセスを早期に見出すことである。もはや、メディシナルケミストリールートからその辺縁をあちこち探っていては、このような理想を満たすプロセスをつくり出すことはできない」と冒頭で説明し、環境の変化や顧客ニーズに沿って同社が提供するサービスを進化させていることを示した。

■独自のAI技術を活用したルートスカウティング

　具体的にJohnson氏が紹介したのは、初期段階から的確な合成ルート開発アプローチをとることで開発の加速を後押しする3つのサービスだ。

　まずは、AIを搭載したルートスカウティングサービスです。これは、従来のマニュアル操作のため労力のかかる手法から脱却し、同社が持つプロセス研究開発の専門知識とサプライチェーンのデータベースを、AIを活用した合成計画技術（CASP）と組み合わせることで、合成ルートを効率的に特定するソリューションだ。

　「Lonzaのサービスが他社と異なる点は、当社独自の出発原料やビルディングブロックのデータベースを取り入れている点である。このメリットとしては、集束型合成ルートでそのステップ数を最小限に抑え、かつ頑健な化学的性質を利用しているかといった技術的部分に加え、原料のここ数年の価格や、市場でどのくらいの量をどの供給業者から入手できるかなどを分析することができ、サプライチェーン戦略に対する洞察を深めることが可能になる」と説明（図1）。効率的な合成ルート探索による開発加速化とともに、原料の最適調達という視点も含めたコストメリットをもたらす可能性を示唆した。

■ロボティクス技術によるハイスループット実験

　合成ルート候補を特定した後に提供可能なサービスとして、同社はハイスループット実験のロボティクス技術も有している。「ステップを効率化する方策の1つは、試薬の組み合わせや触媒と溶媒に関するパラメータを検討して、これらを絞り込むことだ」と語り、そのために同社がハイスループット実験に用いるロボットシステムを開発したことを紹介（写真）。これは、2つのチャンバーを有するグローブボックスシステムで、酸素や水分に感受性を示す化合物に加え、OEB4レンジ、すなわち1m3あたり100ナノグラムの範囲まで薬理活性の高い化合物も取り扱うことを可能にするという。「1mL未満から最大20mLまで、薬物動態のプロファイリングに重要なごく少量のスケールを扱う能力を備えており、温度や圧力の諸条件にも適応可能で、通常使用されるガス類も扱うことができる」とJohnson氏は語った。

　講演では、ハイスループット実験を活用したケーススタディとして、コストのかかるクロマトグラフィのプロセスを除外し、さらに最善の反応性を有する溶剤の組み合わせを特定した例が示され、「ロボティクスを活用したハイスループット実験によって、非常に迅速に、よりベネフィットの大きい戦略を確立できた」と説明した。

■モデルベース設計の実験システムも活用

　初期段階からの合成ルート開発アプローチのソリューションとして、Johnson氏が3つ目に紹介したのは、独自開発したモデルベース設計の実験システム『Design2Optimize^TM』ソフトウェアだ（図2）。これは同社が数理モデルを開発している企業グループと協働で開発したもので、コンピュータを用いたシミュレーションを用いることで、最低限の実験数から最大の情報量を引き出すことを可能にする。

　「われわれがもつ製品や中間体、不純物に対するキネティクスプロファイルをモデルに供給し、出発点となるいくつかの速度定数を推測する。次いで物理的実験から得られた少なくとも1つ以上の測定結果を投入し、そのデータをプログラムが示すモデルに当てはめる」という原理で、開発後期段階で経験主義的な方法で適用されていた従来のDoE（実験計画法）と異なり、初期段階から適用可能なシミュレーション技術だ。

　「濃度や温度などのパラメータを定義し、システムが最大量の情報を導き出すことのできるポイントを計算することを繰り返し、モデルが頑健な形態でデータに正確に影響を及ぼすようになると、〝デジタルツイン”と呼ぶ実験に移行する。これには「what ifs」ジェネレータの機能が備わっており、数分あるいは数時間以内にシステムと応答し、あらゆる種類の多様なパラメータや、どのようなインプットがKPI・結果に影響を及ぼすか知ることができる。これは実質的にコンピュータ内で行われる実験で、数週間かけて行われるラボでの実験から、数時間あるいは数分で実行できるコンピュータ内での実験への移行といえる」と、このソフトウェアがもたらす効率化の効果を説明した。

　プロセス開発の経路がますます複雑な道のりになっている中で、市場競争力を高めるには開発を迅速に進めることが必須である。今回同社が紹介したルートスカウティングやハイスループット実験、Design2Optimize^TMなどの最新技術は、開発期間の大幅な短縮に寄与する技術であることが示された。

　Johnson氏はさらに講演の最後に「われわれは初期フェーズのアセットや能力に投資を行っており、今後初期フェーズに取り組む専属チームも設置する予定である。これまでよりもはるかに機敏で、即応的に取り組める体制を整備し、顧客をサポートしていきたい」と今後の取り組みについても語った。

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