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Quadrant 2^® 製剤の溶解性改善プロセスに革新！
合理的なアプローチで“開発期間／コスト”を大幅削減
パセオン

　
　4月19日、東京ビッグサイトで行われたCPhI JAPAN 2018の出展社セミナーで、パセオンのSanjay Konagurthu氏が講演し、同社が提供するQuadrant 2^®の利用により製剤開発における溶解性改善プロセスを飛躍的に効率化できることが示された。

　本稿では、コンピュータモデリングによる最適な溶解性改善手法を導き出すQuadrant 2Rによる開発アプローチについて報告する。

■溶解性改善の必要性
　
　昨今の医薬品市場および新薬開発がおかれた状況を見ると、“いかに迅速に上市するか”という点は、製品が持つ市場ポテンシャルを最大限に活かすために重要で、特に臨床試験に移行するまでの期間短縮は、製薬企業にとってビジネス展開上の鍵を握る。
　Konagurthu氏は講演の冒頭で、複雑性とリスクの高まりにさらされる新薬開発環境について、「候補化合物のうち70～90％が溶解性に問題を抱え、P1に進むのがそのうち約30％ほど、そしてP3 / NDAに至るのは8～9％となっており、溶解性改善は開発上避けて通れない大きな課題になっている」と指摘した。

■改善手法の選択に、もう試行錯誤は必要ない

　Konagurthu氏が指摘するように、製剤開発上のボトルネックになりがちな難溶解性問題であるが、これまでのアプローチは、“適切な改善手法”というゴールに向けてさまざまな試行錯誤を行うのが通常であった。概念的にいえば、出口をめざして迷路を手探りで進むようなものであったと例えられるが、この場合P1まで「14～19カ月かかる」というのが一般的だという（図1）。
　これに対しQuadrant 2^®は、これまでの迷路を“単純化”してくれる。つまり溶解性改善までの道のりをよりクリアに描き出して開発をスムーズに進める指標となり、8～9カ月という短期間でP1に達することを可能にする。開発期間の大幅な短縮、必要原薬の削減など、開発上多くのメリットをもたらす画期的なアプローチといえる。
 

■“原薬不要”という革新性

　では、Quadrant 2^®とはどのようなものか？　一言でいうと、「化合物の情報をインプットすることで、溶解性改善手法をアウトプットとして導き出してくれるシステム」であるが、緻密なアルゴリズムが組み込まれており、高い信頼性を有する。
　具体的には、Quadrant 2^®に入力された化合物の物理化学的特性などから、溶解性改善に用いるべき「技術」ならびに「賦形剤」それぞれの選択肢が提示される。コンピュータによるモデル化であるため、原薬を使用しないことが特長で、開発コスト削減への寄与度も大きい。

■複数因子から最適な手法を導くアルゴリズム

　まず「技術選択」としては、サイズリダクション、噴霧乾燥、加熱溶融混練などの中から、インプットされた化学構造を基に特定の分子に対する有効性をシミュレートしてモデルリングする。これによって推奨レベルに応じて3段階に分類された技術選択肢がアウトプットとして得られる仕組みだ（図2）。
　Konagurthu氏は、「このアルゴリズムは多くの研究者の実際の経験値に基づいて開発されたもの」であると述べ、長らく蓄積した知見に裏打ちされたものであることも補足説明した。
 

■原薬と賦形剤を分子レベルで“マッチング”

　適用技術に続いて選択する賦形剤は、その種類の多さゆえに絞り込むのが難しいが、Quadrant 2^®では、原薬の水素結合受容体、水素結合供与体、芳香族、疎水性などを複合的に勘案し、また密度や結合力などの分子レベルでの解析結果とあわせて比較することで、効率的に最適な賦形剤候補をあげることができる。
　Konagurthu氏が「分子レベルのマッチング」と表現するこの手法によって絞り込まれた賦形剤を、ダイナミクスシミュレーションを通じた非晶質、噴霧、固体分散化など（図3）によってさらに比較検討し、“最もフィットする賦形剤”に近い選択肢としてユーザーに提供してくれる。
　なお、Quadrant 2^®におけるモデル化の正確性については、約150の薬剤でバリデーションを行っており、技術選択では90％、賦形剤選択は80％と高い精度を誇る点も特筆できる。
 

■機能を最大限に活かす、幅広いソリューション

　実際にQuadrant 2^®を用いて開発を行う際には、専門家のコンサルテーションにはじまり、原薬化合物解析を約2週間で終えて開発の道筋を提示、その後6～8週間週間の非臨床開発を経て、4～6 カ月後にFIH 試験へと進むというスピーディーな流れになる。
　このように迅速に臨床までたどり着ける“原動力”となるのはQuadrant 2^®であるが、その“推進力”は、パセオンが幅広いソリューションを有していることであるといえるのではないだろうか。
　溶解性改善策として選択される手法をすべてカバーすることができ、サイエンスベースの実績に基づいたコンサルテーションと豊富な実績から、開発地域の選択等ビジネスプランの視点でも、グローバルに活動するパセオンのネットワークが最大限に活きてくる。
 

　同日に行われた別の出展社セミナーではパセオンのEvan Shave氏が講演し、バイオ医薬品に関する幅広い製品開発に対応可能な技術力、グローバルに広がるネットワークの中で、開発段階に応じた技術選択・スケールアップまで顧客のニーズに応じて対応が可能であるという点を解説し、同社のソリューション、ネットワークの広さを裏付けた。
　昨今では、オーストラリアでR&D Tax Incentive（一定の条件を満たせば、最大43.5％の税還付が受けられる制度^※）が整備されていることなども、開発・製造において海外CDMOと連携するメリットにあげられるだろう。
※詳細は下記パセオンの連絡先まで。

【お問い合わせ】
パセオン株式会社
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TEL:03-6202-7666
URL:https://www.patheon.com/ja-JP